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Leukämie
Die Leukämie oder Hyperleukozytose (griechisch λευχαιμία leuchaimia, von λευκός, leukós - weiß und αἷμα, haima -
das Blut), mitunter auch als Blutkrebs oder Leukose bezeichnet, ist eine Erkrankung des blutbildenden Systems. Sie
wurde 1845 erstmals von Rudolf Virchow beschrieben, der auch den Namen geprägt hat.
Leukämien zeichnen sich durch stark vermehrte Bildung von weißen Blutkörperchen (Leukozyten) und vor allem ihrer
funktionsuntüchtigen Vorstufen aus. Diese Leukämiezellen breiten sich im Knochenmark aus, verdrängen dort die übliche
Blutbildung und treten in der Regel auch stark vermehrt im peripheren Blut auf. Sie können Leber, Milz, Lymphknoten und
weitere Organe infiltrieren und dadurch ihre Funktion beeinträchtigen. Durch die Störung der Blutbildung kommt es zur
Verminderung der normalen Blutbestandteile. Es entsteht eine Anämie durch Mangel an Sauerstoff transportierenden
roten Blutkörperchen (Erythrozyten), ein Mangel an blutungsstillenden Blutplättchen (Thrombozyten) und ein Mangel an
funktionstüchtigen weißen Blutkörperchen (Leukozyten).
Folgen sind Symptome wie Blässe, Schwäche, Blutungsneigung mit spontanen blauen Flecken und Petechien, Anfälligkeit
für Infektionen mit Fieber sowie geschwollene Lymphknoten, Milz- und Lebervergrößerung und manchmal
Knochenschmerzen. In Abhängigkeit vom Verlauf unterscheidet man akute und chronische Leukämien (vgl.
Krankheitsverlauf). Akute Leukämien sind lebensbedrohliche Erkrankungen, die unbehandelt in wenigen Wochen bis
Monaten zum Tode führen. Chronische Leukämien verlaufen meist über mehrere Jahre und sind im Anfangsstadium
häufig symptomarm.
Klassifikation und Diagnostik
Benennung lymphatischer Leukämieerkrankungen (Rechtecke) entsprechend dem Differenzierungsstadium der
entarteten Lymphozytenpopulationen (Kreise)Die Klassifikation der Leukämien basiert auf morphologischen und
immunologischen Eigenschaften der Leukämiezellen. In den letzten Jahren gewinnen auch zunehmend zytogenetische
und molekularbiologische Merkmale an Bedeutung. Je nach beteiligtem Zelltyp unterscheidet man zunächst myeloische
von lymphatischen Leukämien. Myeloische Leukämien gehen von den Vorläuferzellen der Granulozyten, im weiteren
Sinne auch der Erythrozyten und Thrombozyten aus, lymphatische Leukämien betreffen die Lymphozyten und ihre
Vorläuferzellen.
Die wichtigsten Leukämieformen:
akute myeloische Leukämie (AML)
akute lymphatische Leukämie (ALL)
chronische lymphatische Leukämie (CLL), gehört zu den niedrigmalignen Non-Hodgkin-Lymphomen
chronische myeloische Leukämie (CML), wird zu den chronischen myeloproliferativen Erkrankungen gezählt.
Die Verdachtsdiagnose ist häufig bereits aus dem Blutbild und Differentialblutbild zu stellen, die genaue Klassifikation
erfordert aber meist eine Knochenmarkspunktion.
Altersspezifische Inzidenz der häufigsten Leukämiearten, Daten nach [1]Seltenere mit der CML verwandte chronische
myeloproliferative Erkrankungen, die aber nicht die Kriterien einer malignen Erkrankung erfüllen und daher nicht zu den
Formen der Leukämie gezählt werden, sind die
Polycythaemia vera (PV) – hier steht die Vermehrung der Erythrozyten im Blut im Vordergrund. Es sind meist auch die
anderen Zellreihen, also die Leukozyten und die Thrombozyten betroffen – und die
essentielle Thrombozythämie (ET) – hier steht die Vermehrung der Blutplättchen und deren eventuell eingeschränkte
Funktion im Vordergrund.
Epidemiologie und Ursachen
Die einzelnen Leukämietypen weisen eine typische Altersverteilung auf. Die ALL ist die häufigste Leukämie bei Kindern
und kommt bei Erwachsenen seltener vor. Die AML steht bei Kindern an zweiter Stelle und ist bei Erwachsenen die
häufigste akute Leukämie mit einem Altersgipfel über 60 Jahren. Die CLL tritt bei Kindern praktisch niemals auf und ist
eine typische Leukämieform des älteren Menschen. Die CML ist bei Erwachsenen wesentlich häufiger als bei Kindern.
Die Ursachen von Leukämien sind noch nicht geklärt. Gerade bei akuten Formen sind die Ursachen meist unklar und
können nicht in einen kausalen Zusammenhang mit pathogenen Faktoren gebracht werden. Diskutiert werden die
nachfolgenden potentiell auslösenden Faktoren:
Chemikalien, zum Beispiel Benzol,
vorangegangene Behandlung mit Zytostatika (insbesondere Alkylanzien) aufgrund einer anderen Erkrankung
(beispielsweise solide Tumore),
ionisierende Strahlung,
diverse Viren,
genetische Vorbelastung
Ursachen der Leukämie bei Kindern
In Deutschland erkranken jährlich 1800 Kinder neu an Leukämie [UICC]. Auch hier sind die Ursachen weitgehend
unbekannt.
Eine Fallkontrollstudie zeigte ein etwa zwanzigfach erhöhtes Leukämierisiko für Patienten mit einem Down-Syndrom im
Vergleich zur Normalbevölkerung.
Es gibt Hinweise, dass Umweltfaktoren (ionisierende sowie nichtionisierende Strahlung sowie Pestizide) potenzielle
Risikofaktoren sein können und ein "gut trainiertes kindliches Immunsystem" (Zitat von [3]) einen schützenden Effekt hat.
Weitere Schutz- und Risikofaktoren werden diskutiert.
Therapie
Grundlage der Behandlung von Leukämien ist die Therapie mit Zytostatika. Weitere Behandlungsprinzipien sind die
Hochdosistherapie mit autologer Stammzellinfusion und die allogene Knochenmark- bzw. Stammzelltransplantation.
Dazu wird ähnlich wie bei einer Bluttransfusion ein passender Knochenmarkspender benötigt. Untergeordnete
Bedeutung hat die prophylaktische oder therapeutische Strahlentherapie. In den letzten Jahren haben sich neue
Therapiemöglichkeiten durch die Anwendung von monoklonalen Antikörpern und neue spezifisch in die
Krankheitsprozesse eingreifende Medikamente wie Imatinib und Dasatinib (zwei Tyrosinkinase-Inhibitoren) bei der CML
und der Philadelphia-Chromosom-positiven ALL oder ATRA bei der Promyelozyten-Leukämie eröffnet. In der Therapie der
Leukämien bestehen zwischen den einzelnen Formen erhebliche Unterschiede, die Einzelheiten der Therapie sind in den
entsprechenden Artikeln dargestellt.
Leukämie bei Menschen mit Down-Syndrom (Trisomie 21)
Die akute Megakaryoblastenleukämie (Akute myeloische Leukämie, megakaryoblastischer Subtyp / AMkL) ist die Form
von Leukämie, die am häufigsten bei jüngeren Kindern mit Down-Syndrom (Trisomie 21) auftritt; ihr Risiko an Leukämie
zu erkranken, ist gegenüber dem Durchschnitt um das 20-fache erhöht, was eine Auftretenshäufigkeit von 1:100
bedeutet. Im Gegensatz zu nicht betroffenen Kindern sprechen Kinder mit zusätzlichem Erbmaterial des 21. Chromosoms
jedoch meist besser auf eine Behandlung mittels Chemotherapie an, ihre Heilungs- und Überlebenschancen sind deutlich
höher und Rückfälle seltener. Bei einer Studie wurde herausgefunden, dass für dieses Phänomen offenbar eine
bestimmte Genmutation, die sogenannte GATA1-Mutation, verantwortlich ist, genauer gesagt das 40-kDA GATA1 Protein.
Es bedingt eine verbesserte Wirksamkeit der Medikation. Jedoch liegt es wahrscheinlich ebenfalls an dieser Mutation,
dass Kinder mit einer Trisomie 21 häufiger die Form von Leukämie bekommen, die durch die Mutation
erfolgversprechender behandelt werden kann [4]. Abgesehen von dem erhöhten Leukämie-Risiko sind Menschen mit
Down-Syndrom unterdurchschnittlich anfällig für andere Formen von Krebserkrankungen. In sechs unabhängig
voneinander durchgeführten Studien konnte erwiesen werden, dass z.B. Neuroblastome, Nephroblastome,
Unterleibskrebs, Brustkrebs, Magenkrebs und Darmkrebs sehr selten auftreten: „Verglichen nach Alter und Geschlecht
ist die Wahrscheinlichkeit für eine Person mit Down-Syndrom, an irgendeiner Form von Gewebekrebs zu sterben, um 50
bis 100 Mal niedriger“ als üblich [5]. Zurückgeführt werden kann dies neben dem durch das zusätzliche Erbmaterial
offenbar begünstigten Schutzmechanismus des Körpers auch darauf, dass die mit der Trisomie 21 zusammenhängende
Disposition für insbesondere Leukämie bekannt ist und eine Erkrankung aufgrund häufigerer Arztbesuche (z.B. wegen
der Anfälligkeit für Atemwegserkrankungen) oft in sehr frühen Stadien erkannt und behandelt werden kann. Darüber
hinaus leben die meisten Menschen mit Down-Syndrom deutlich gesünder, insbesondere Alkohol und Nikotin werden
selten aktiv konsumiert, was das Risiko, an Krebs zu erkranken, zusätzlich senkt.
Chromosomale Translokationen bei menschlichen Leukämien
Reziproke Translokationen sind für Leukämien und Lymphome typisch, bei soliden Tumoren die Ausnahme. Generell
betrachtet sind Translokationen ein Charakteristikum von ca. drei Prozent aller Tumoren. Bei insgesamt 14000
verschiedenen karyotypischen Veränderungen bei Tumoren sind über 100 recurrente Translokationen beschrieben
worden (Mitelman 91). Chromosomale Veränderungen bei hämatologischen Erkrankungen sind häufig und vielfältig.
Ein tabellarischer Überblick soll zunächst einen Eindruck von der Vielfalt der Phänomene geben. Dabei werden zunächst
Chromosomen-Translokationen und sodann Chromosomen-Deletionen angeführt. Der weitere Artikel gliedert sich in drei
Teile. Zunächst werden die chromosomalen Veränderungen bei myeloischen Leukämien besprochen. Im darauffolgenden
Abschnitt werden die lymphatischen Leukämien dargestellt und eine beispielhafte Bruchpunkt-Untersuchung vorgestellt.
Zum Abschluss wird noch kurz auf das Burkitt-Lymphom eingegangen.
Chromosomale Translokationen bei chronischer myeloischer Leukämie (CML)
Bei der chronischen myeloischen Leukämie kommt es in 95 Prozent aller bisher untersuchten Fälle durch eine
chromosomale Translokation zu einer Fusion des c-abl Gens auf dem Chromosom 9q34 mit dem bcr-Gen auf dem
Chromosom 22q11 mit dem Ergebnis eines alterierten Chromosoms, dem Philadelphia-Chromosom, und der Expression
eines chimärischen Proteins, dem abl/bcr-Produkt, das in drei Varianten als p190, p210 und p230 vorkommt und
Tyrosinkinaseaktivität aufweist. Das Fusionsprotein resultiert in einer konstitutiven Aktivierung der abl-Tyrosinkinase
und stimuliert vielfältige Signalwege, z.B. p21 Ras, PI3 Kinase, Jun, myc.
Chromosomale Translokationen bei akuter myeloischer Leukämie (AML)
Bei den akuten myeloischen Leukämien findet sich eine Vielzahl unterschiedlicher Mutationen. Bei der AML finden sich in
bis zu 50 Prozent der untersuchten Fälle Mutationen im N-ras Lokus, in ca. fünf Prozent der untersuchten Fälle
Mutationen in p53, in weniger als drei Prozent der untersuchten Fälle Mutationen im RB-1 Gen und in ca 20 Prozent
Veränderungen im WT-1 Lokus. Vereinzelt sind Fusionen von SET/CAN, DEK/CAN, MLL und AML-1 Genen beschrieben
worden. Im Folgenden werden die beteiligten Oncogene näher charakterisiert.
Chromosomale Translokationen bei anderen myeloischen Leukämien
Bei der akuten myelomonocytische Leukämie (AMML) finden sich häufig Mutationen im RB-1 Lokus. Eine Besonderheit bei
den AML stellt die Promyelozytenleukämie dar, bei der in 100 Prozent der untersuchten Fälle eine Translokation t(15;17)
(q21;q21) beschrieben ist mit dem Ergebnis einer Fusion von PML und RARa. Das Humane Trithorax-Homolog findet sich
auf dem Chromosom 11q23. Die HRX-Translokationen findet sich bei biphänotypischen Leukämien. Trithorax ist ALL-1.
Chromosomale Translokationen bei T-Zell-Leukämien
Die folgende Tabelle gibt eine Übersicht über das Vorkommen von Translokationen bei akuten T-Zell-Leukämien.
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Quelle: Div., Wikipedia,
http://de.wikipedia.org/wiki/Leuk%C3%A4mie, Stand: 26.01.2010
Lizenz: CC BY-SA (unported) 3.0,
http://de.wikipedia.org/wiki/Wikipedia:Lizenzbestimmungen_Commons_Attribution-ShareAlike_3.0_Unported
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